Ферментний каскад: системи зворотних зв’язків.

Ферментний каскад посилення має системи, що гасять його. Це – фосфодіестерази, гідроліз циклічні нуклеотиди, і фосфопротеінфосфатаза, дефосфорилюється фосфобелкі. Таким чином ферментний каскад складається з цілого ряду ферментів, кожен з яких знаходиться під метаболічним контролем – відчуває регуляторну дію внутрішньоклітинних метаболітів, кофакторів і коферментів. Так здійснюється інтеграція внутрішньоклітинних і позаклітинних процесів, корекція внутрішніми факторами зовнішніх регуляторних впливів. Послідовне участь в ферментному каскаді цілого ряду ферментів робить регуляцію з боку метаболітів і кофакторів більш тонкої і множинною. Кожен з етапів передачі сигналу в ферментному каскаді знаходиться під контролем спеціальних захисних механізмів. Тривала дія гормону призводить до десенсибілізації мембранних рецепторів – вони або інактивуються, або маскуються, в результаті чого ступінь активації аденілатциклази знижується. Якщо концентрація цАМФ в клітці тривалий час підвищена, може проиходит фосфорилювання мембран, що призводить до підвищення в цитоплазмі концентрації Са2 +. В результаті цього прискорюється гідроліз цАМФ і утворюється цГМФ (див. рис. 74ткач), часто надає ефекти протилежні ефектам цАМФ. Під дією цАМФ може індукувати синтез фосфодіестерази і білкових модуляторів протеїнкіназ, що знижують спорідненість до цАМФ у регуляторних і пригнічують фосфотрансферазную активність каталітичних субодиниць ферменту. Захист від “перезбудження” спостерігається навіть на рівні субстратів цАМФ-залежного фосфорилювання. На прикладі кінази фосфорілази ми бачили, що після швидкого фосфорилювання бета-субодиниці (при цьому фосфорилировании фермент активується) відбувається повільне фосфорилювання альфа-субодиниці, що призводить до різкого прискорення дефосфорілірованія бета-субодиниці та повернення ферменту у початковий, малоактивне стан. Точно також і зв’язування цАМФ з регуляторною субодиницею протеїнкінази спочатку сприяє дисоціації, але потім прискорює їх рессоціацію – повернення в каталітично неактивний стан, так як полегшує дефосфорилирование регуляторної субодиниці фосфопротеінфосфатазой. Така велика кількість захисних механізмів, які ми знаходимо в ферментному каскаді, мабуть, пов’язане з важливою роллю цього регуляторного процесу, а також з тим, що через систему циклічних нуклеотидів діють головним чином ті гормони і гормоноподобниє речовини, які стимулюють катоболізму речовин в клітині . Якби не спрацьовували “механізми захисту”, то стимуляція синтезу цАМФ адреноліном могла б викликати повне розщеплення глікогену скелетних м’язів всього за кілька хвилин. Так само швидко організм позбувся б жирових запасів. Швидке спалювання енергетичних ресурсів супроводжувалося б різким перегрівом, багатьма іншими явищами, що призводить до тяжких функціональних розладів. Фосфорилювання білків, в котрому беруть участь циклічні нуклеотиди, є не менш важливим і не менш поширеним регуляторним процесом, ніж такі механізми регуляції, як змінити проникності мембран або індукція – репресія синтезу білків.

У теж час, серед способів хімічної модифікації фосфорилювання – лише один зі шляхів регуляції функціональної активності білка, що протікає на ряду з метилуванням, аденілірованіем, АДФ-рібозілірованіем, ацетилюванням і процесингом білків.

Серед реакцій фосфорилювання циклічні нуклеотиди – вельми важливі, але не єдині регулятори. Ферментний каскад, в якому беруть участь циклічні нуклеотиди, не унікальний і як система посилення регуляторного сигналу. Так, наприклад, активація протромбіну протікає через ферментний каскад (система згортання крові), в якому беруть участь не 2-3 підсилювача сигналу, а більше 5. Відповідно, і ступінь посилення регуляторного сигналу досягається велика. З усіх способів хімічної модифікації білків ми докладно розглянули тільки процеси фосфорилювання, в яких беруть участь циклічні нуклеотиди. Це пояснюється не “центральною роллю” цих регуляторів, а рівнем сучасних знань про молекулярні механізми дії різних регуляторів. На жаль, роль в нейроендокринної регуляції таких способів модифікації білків, ка метилування, аденілірованіе, ацетилювання і.т.д., поки не досить зрозуміла. Багато регуляторні процеси залишаються в “тіні” не тому, що вони менш важливі, а тому, що знання про їх роль і молекулярних механізмах прояви недостатньо повні.

Comments are closed.