CaN (Кальцінейрін).

Кальцінейрін, (Calcineurin) – активується за допомогою Са 2 + – кальмодулін серин-треоніновая фосфатаза, бере участь в сигнальних шляхах, необхідних для регуляції генів, а також біологічних відповідей на зовнішню стимуляцію у багатьох організмів і в різних типах клітин (Crabtree, 1999). Див PP2B фосфатаза (кальцінейрін) в регуляції проліферації Т-клітин. Інгібування кальцінейріна циклоспорином зв’язується з механізмом імуносупресії.

Підвищення рівня Са2 + в цитоплазмі супроводжується активацією двох Са2 +-зв’язуючих білків – кальмодулина (CaM) і кальцінейріна (CaN). Останній являє собою Са2 + / Сам-залежну серин / треоніновую фосфатазу і є ферментом, безпосередньо контролюючим активність NFAT-білків. Зв’язуючись з регуляторною субодиницею NFAT, СаN дефосфорилюється ці білки, ініціюючи їх транслокацію в ядро, зв’язування з ДНК і активацію транскрипції різних генів [Loh C., et al. (1996), Luo C. et al. (1996), Luo C. et al. (1996)].

СаN являє собою гетеродімер, що складається з каталітичної та Са2 +-зв’язуючої регуляторної субодиниць [Klee CB et al. (1988)]. Каталітична субодиниця А / 59 kDa / і регуляторна Ca + + – зв’язує субодиницю В / 19 kDa / (Kakalis L. et al., 1995). При цьому каталітична субодиниця ферменту крім власне каталітичного домену включає ділянку зв’язування з CaM [Sikkink R. et al. (1995), Hubbard M.J., and Klee C.B. (1989)] і С-кінцевий аутоінгібіторний домен, видалення якого призводить до перманентної активації СаN [Hubbard MJ, and Klee CB (1989), Hashimoto Y., et al (1990)]. Аутоінгібіторний домен формує петлю, що закриває активний сайт каталітичного домену, перешкоджаючи таким чином його взаємодії з NFAT [Kissenger CR et al. (1995)] у покояться клітинах.

Зміст кальцінейріна в клітинах гіпокампа і переднього кортекса знижене у пацієнтів з хворобою Альцгеймера (Biron J. et al., 1995).

Кальцінейрін-залежні сигнальні події найбільш інтенсивно вивчалися при активації Т-лімфоцитів у відповідь на вплив чужорідного антигену, а також у зв’язку з використанням препаратів, що пригнічують кальцінейріновую активність для запобігання відторгнення трансплантованих органів.

Кальцінейрін знаходиться в цитоплазмі, де специфічно активується безперервними хвилями кальцію низької амплітуди (Dolmetsch та ін, 1997). Чутливість кальцінейрінового сигналу до Са2 + може здійснювати вимикання вивільнення внутрішньоклітинного Ca2 +, супроводжуючого кожен цикл скорочення / розслаблення миоцита.

У активованих Т-клітинах кальцінейрін дефосфорилюється ядерні фактори активованих Т-клітин (NFAT), що призводить до переміщення їх в ядро, де вони комбіновано взаємодіють з іншими транскрипційних факторів, такими, як AP-1, і активують транскрипцію за допомогою зв’язування з складовими сайтами ДНК (Crabtree, 1999). Іммуносупрессорного препарати циклоспорин (CsA) і FK506, широко використовувані при трансплантації, являють собою високоспецифічні інгібітори кальцінейріна і, отже, здійснюють блокування активації T-клітин.

У 90-х рр. було з’ясовано, що кальцінейріновий сигнал є достатнім, а в деяких випадках необхідним, для гіпертрофованого зростання серця, що призвело до ретельного дослідження можливості використання інгібіторів кальцінейріна при лікуванні знаходяться на цій стадії захворювань.

Comments are closed.