Ацетилювання гістонів.

Ацетилювання гістонів відіграє важливу роль у модуляції структури хроматину при активації транскрипції [Grunstein, ea 1997, Mizzen, ea 1998, Struhl, ea 1998], збільшуючи доступність хроматину для транскрипційного апарату.
Відомо що ацетильовані гістони ознака транскрипційно активного хроматину. Але чи є ацетилювання причиною або наслідком активації транскрипції? Зараз більш схильні думати, що це одна з причин [Wolffe ea 1999]. Гістони цілеспрямовано модифікуються на тих промотори, які потрібно активувати. При цьому певні залишки лизинов піддаються ацетилювання і деацетилюванню за допомогою ферментів ацетилтрансферази і деацетілаз. Вважають, що ацетильовані гістони менш міцно пов’язані з ДНК і тому транскрипционной машині легше долати опір упаковки хроматину. Зокрема ацетилювання може полегшувати доступ і зв’язування факторів транскрипції до їхніх елементів впізнавання на ДНК. Зараз ідентифіковані ферменти, які здійснюють процес ацетилювання і деацетилювання гістонів, і, напевно, скоро ми дізнаємося більше про те, як це ув’язується з активацією транскрипції.
У дріжджах з процесами ацетилювання гістонів пов’язаний складний ацетілтрансферазний комплекс SAGA [Grant ea 1998]. У нього входить більше 20 різних білків, у тому числі і гістоноподобние TAF.
Рівень ацетилювання необхідний для полегшення транскрипції низький. 12 ацетильованих лизинов на гістонових октамер підсилює транскрипцію хроматину in vitro на порядок. Крім ослаблення структури хроматину, ацетилювання, можливо полегшує взаємодію ацетильованих нуклеосом з іншими факторами, які беруть участь у ремоделюванні хроматину або з компонентами транскрипційного апарату.
Таким чином здійснюється комбінаторний ефект: з одного боку ацетилювання-деацетилюванню прямо впливає на структурну рухливість хроматину, а з іншої сторони воно впливає на білок-білкові взаємодії різних факторів з білками хроматину [Wolffe ea 1999].
Ацетилювання залишків лізину в N-кінцевих “хвостиках” (tails) гістонів H2A, H2B, hз і H4 нейтралізує їх позитивний заряд і відповідно блокує асоціацію з витками нуклеосомной ДНК. Це, в свою чергу, декомпактізует структуру як самої нуклеосоми, так і хроматину в цілому і, крім того, звільняє зовнішню поверхню витків ДНК для взаємодій з регуляторними факторами [Jones, ea 1999]. Ступінь ацетилювання гістонів визначається активністю двох типів ферментів – гістонацетілтрансфераз HAT, (histone acetyl-transferases) і деацетілаз HDAC, (histone deacetylases). Ряд активаторів і коактіваторов транскрипції (зокрема, такий важливий, як CBP/300, що бере участь у регуляції клітинного росту, диференціювання, репарації ДНК і апоптозу), а також деякі субодиниці базального апарату транскрипції (ТАF11250) володіють гістонацетілтрансферазной активністю. Навпаки, репресор транскрипції (такі, як Mad і ядерні рецептори) асоційовані з деацетілазной активністю [Archer, ea 1999].
У регуляцію транскрипції втягується також і ковалентний модифікація ДНК. І ці дві модифікації білків і ДНК тісно переплітаються.

Comments are closed.