Атеросклероз, запалення і цитокіни.

У процес запалення при атеросклерозі залучаються багато гуморальні фактори – інтерлейкіни (ІЛ), інтерферони (ІФН), фактори некрозу пухлин (ФНП), колонієстимулюючі фактори (CSF). ІЛ-1 та ІЛ-6 є прозапальних цитокінів, сприяють розвитку ексудативної та проліферативної складових запальної реакції [Ярилин ea 1999, Kishimoto ea 1995, Moyer ea 1991, Oleksowicz ea 1994, Woods ea 2000]. ФНП-a посилює експресію на ендотелії молекул адгезії, активує макрофаги, нейтрофіли, посилює секрецію простагландинів, виявляє хемотаксичні дію на різні клітини і обумовлює синтез білків гострої фази запалення [Yoshizumi ea 1993]. ІЛ-4, ІЛ-10, пригнічуючи активність макрофагів і секрецію ними ІЛ-1, ІЛ-6 і ФНП-a, мають протизапальну дію [Mallat ea 1999, Moore ea 1993]. Див Атеросклероз, роль C-реактивного білка

Атеросклероз (атерогенез): пізні стадії
Роль гладком’язових клітин. Атеросклеротична бляшка розвивається з ліпідного плями (див. “Ліпопротеїди: накопичення і модифікація в організмі”, але не всі плями стають бляшками. Ліпідні плями є і у людей, у яких зазвичай не виникає бляшок (наприклад, у африканських негрів). Чому ж не всі ліпідні плями перетворюються на бляшки? Який механізм цього перетворення? Якщо для ліпідних плям характерне нагромадження ксантомних клітин, то для бляшок – фіброз. Міжклітинна речовина в бляшці синтезують в основному гладком’язові клітини, міграція та проліферація яких – ймовірно, критичний момент в освіті фіброзної бляшки на місці скупчення ксантомних клітин.
Проведені дослідження дозволили зрозуміти, що викликає міграцію в ліпідне пляма гладком’язових клітин, їх проліферацію і синтез міжклітинної речовини. На них діють цитокіни та фактори росту, які виділяються під впливом модифікованих ліпопротеїдів та інших речовин макрофагами і клітинами судинної стінки. Так, тромбоцитарний фактор росту, що виділяється активованими ендотеліальними клітинами, стимулює міграцію гладком’язових клітин із медії в інтиму (рис. 242.1, Е). Утворені локально чинники зростання викликають розподіл як власних гладком’язових клітин інтими, так і клітин, що прийшли з медії. Один з найпотужніших стимуляторів синтезу цими клітинами колагену – трансформуючий фактор росту бета. Крім паракрінной (фактори надходять від сусідніх клітин) відбувається і аутокрінная (фактор виробляється самою клітиною) регуляція гладком’язових клітин. У результаті відбуваються з ними прискорюється перехід ліпідного плями в атеросклеротичну бляшку, що містить багато гладких клітин і міжклітинної речовини.
Безліч досліджень було присвячено проліферації гладком’язових клітин при атеросклерозі. Однак в бляшках вона йде досить повільно: у кожен момент в мітозі знаходиться не більше 1% клітин. Не виключено, що на певних етапах відбувається посилення проліферативної активності, наприклад під дією тромбіну, що з’являється в результаті крововиливу в бляшку або освіти дрібного тромбу в місці слущивания ендотелію.
З іншого боку, ще з часів Вірхова (середина ХIХ століття) важливою складовою атерогенезу вважали загибель клітин. Дійсно, в сформованої бляшці часто видно лише фіброз і немає великої кількості клітин, характерного для більш ранніх стадій; гладком’язових клітин відносно мало. Останнє можна пояснити тим, що на пізніх стадіях переважають цитокіни, які гальмують поділ клітин гладких м’язів, – трансформуючий фактор росту бета та інтерферон гамма. Як і макрофаги, ці клітини можуть вступати в апоптоз: його викликають цитокіни, що сприяють розвитку атеросклерозу.
Розвиток ускладненої бляшки. Крім звичайних факторів ризику та описаних вище цитокінів на пізніх стадіях розвитку атеросклерозу важлива роль належить змінам в системі згортання крові. Показано, що для появи ліпідних плям не потрібно пошкодження або злущування ендотелію. Але в подальшому в ньому можуть виникати мікроскопічні розриви. На оголеною базальній мембрані відбувається адгезія тромбоцитів, і в цих місцях утворюються дрібні тромбоцитарний тромби. Активовані тромбоцити виділяють ряд речовин, що прискорюють фіброз. Крім тромбоцитарного фактора росту і трансформуючого фактора росту бета на клітини гладеньких м’язів діють низькомолекулярні медіатори, наприклад серотонін. Зазвичай ці тромби розчиняються, не викликаючи жодних симптомів, і цілість ендотелію відновлюється.
У міру розвитку бляшки в неї починають рясно вростати vasa vasorum. Нові судини впливають на долю бляшки кількома шляхами. Вони створюють велику поверхню для міграції лейкоцитів як всередину бляшки, так і з неї. Крім того, нові судини – джерело крововиливу в бляшку: як і при діабетичної ретинопатії, вони ламкі і схильні до розриву. Виникає крововилив веде до тромбозу, з’являється тромбін. Він не тільки бере участь у гемостазі, але й впливає на клітини інтими: стимулює поділ клітин гладких м’язів і вироблення ними цитокінів, а також викликає синтез ендотелієм чинників зростання, наприклад тромбоцитарного фактора росту. В результаті крововиливів бляшки часто містять фібрин і гемосидерин.
Атеросклеротичні бляшки часто обизвествляется. У бляшках містяться кальційзв’язуючий білки остеокальцин і остеопонтін і деякі інші білки, характерні для кісткової тканини (зокрема, білки-регулятори морфогенезу кістки). Дійсно, процес звапніння в чому нагадує остеогенез.
Таким чином, розвиток атеросклеротичного ураження – це сукупність процесів надходження в інтиму і виходу з неї ліпопротеїдів і лейкоцитів, проліферації і загибелі клітин, утворення й перебудови міжклітинної речовини, а також розростання судин і звапнення. Ці процеси управляються безліччю сигналів, часто різноспрямованих. Накопичується все більше даних про складну патогенетичного зв’язку між зміною функції клітин судинної стінки і мігрували в неї лейкоцитів і факторами ризику атеросклерозу.

Атеросклероз: завершальна стадія – атерокальциноз
Завершальна стадія атеросклерозу – атерокальциноз – характеризується звапнінням (петрифікацією) фіброзних бляшок, тобто відкладенням в них солей кальцію. Бляшки набувають кам’янистої щільність, стінка судини в місці петрифікації різко деформується. Якщо фіброзна бляшка залучається до тромбоз, кровотеча і / або звапніння, то таке пошкодження називається ускладненим.

Відповідно до прийнятої в даний час концепції клінічне і прогностичне значення атеросклерозу визначається в основному кількістю бляшок, які зазнали пошкодження, з подальшим формуванням пристінкового або окклюзірующего тромбу. При пристінкового тромбозі в коронарних артеріях розвивається нестабільна стенокардія або дрібновогнищевий інфаркт міокарда, при повній обтурації тромбом коронарної артерії – великовогнищевий інфаркт міокарда. Порушення мозкового кровообігу (транзиторна ішемія мозку або ішемічний інсульт) виникають внаслідок часткової або повної закупорки церебральних артерій або тромбами, або емболами. Іншим проявом розриву атеросклеротичної бляшки може бути раптова смерть.

Атеросклероз і гени
Складний механізм формування клінічного фенотипу захворювання обумовлений великою кількістю генів, залучених в патогенез атеросклерозу. В даний час йде процес накопичення інформації про роль генетичних чинників в детермінації ризику розвитку атеросклерозу і таких його ускладнень, як ІМ та інсульт. Подальші дослідження дозволять виділити найбільш значимі гени-кандидати серцево-судинних захворювань, пов’язаних з атеросклерозом, а також поліморфні варіанти цих генів і їх поєднання, асоційовані з ССЗ. На основі цього можна буде виділяти групи ризику, здійснювати профілактику захворювання і, враховуючи основні механізми патогенезу захворювання, проводити цілеспрямоване лікування у конкретного хворого.

 

Comments are closed.