Ароматичні аміни. Роль ароматичних амінів у канцерогенезі.

Одна з перших встановлених професійних пухлин – «аніліновий» рак сечового міхура – була етіологічно пов’язана з дією 2-нафтиламина. В залежності від структури АА демонструють велику різноманітність в специфічності дії по відношенню до різних видів тварин, органів-мішеней. Ткане-і видоспецифичность визначається типом ароматичної частини молкули, позицією аміногрупи в ароматичному ядрі, наявністю заступника як в ядрі, так н у аміногрупи, особливостями ферментативних перетворень в організмі.

Загальний етап ферментативного перетворення для всіх ароматичних амінів – окислення. Включатися кисень може як в кільце з утворенням фенолів так і в аміногрупу з утворенням гкдроксіламіна. При наявності алкнлького залишку відбувається його окислення У азобарвників відновлюється азосвязь. Абсолютно необхідним етапом у метаболізмі А А до кінцевого канцерогену є N-окнслекіе в монооксигеназної ферментної системі на цитохромі Р 450.

Є кореляція між чутливістю тварини до канцерогенному дії А і рівнем продуктів окислення, що визначаються в сечі Так, нечутливі до канцерогенному дії ацетіламінофлюорена (ААФ) морські свинки н мавпи виводять з організму цей канцероген переважно у вигляді 7 оксн-ААФ, н в сечі у них визначають дуже мала кількість гідроксиламіну.

Те, що N-гідроксилювання є необхідною стадією канцерогенезу свідчить н той факт, що гідроксиламін має більш високу канцерогенну активність, ніж вихідна сполука, викликає пухлини на місці введення і є канцерогеном для видів тварин, стійких до дії вихідних АА. Однак гідроксиламін не є кінцевим канцерогеном, так як при фізіологічних умовах не взаємодіє з ДНК, РНК і білками.
ароматичні аміни

Експериментальні дані свідчать, що ефіри гідроксиламін можуть бути кінцевими канцерогенами для ароматичних амінів при розвитку пухлин печінки це, вероят але, сірчистий ефір, оскільки згодовування тваринам сірчанокислого натрію разом з ААФ або з азобарвників збільшує вихід гепатит. Показано, що гепатоканцерогенная активність та гостра гепатотоксичність для різних видів тварин залежать від рівня сул’фотрансферазной активності в печінці.

Вельми цікавим фактом є резистентність морської свинки і мавпи до канцерогенному дії АА, тоді як людина, кролик, собака, пацюк і миша чутливі до них. При індукції пухлин сечового міхура показана можливість утворення в організмі як О-, так н N-ефіру глюкуроіовой кислоти О-глюкуроновою ефір ААФ найбільш активний, проте його здатність взаємодіяти з нуклеїновими кислотами або білками при нейтральних значеннях рН набагато нижче, ніж у ацетоксі-илн сульфо-ефірів. Однак при збільшенні рН до 8-9 відбувається відщеплення ацетильной групи, що призводить до різкого підвищення реакційної здатності продукту.

Для О-глюкуроніду амінофлюорена показана висока реакційна здатність цього з’єднання по відношенню до нуклеїнових кислот. Припускають, що освітою О-глюкуроніду ААФ пояснюється канцерогенний ефект ААФ в епітеліальних клітинах сечоводу кролика – ткаіі, специфічно чутливою до канцерогенному дії ААФ (середня рН сечі кролика 8,5, а часто 8,5-8,9).

Інший тип глюкуронідів – N-глюкуроііди – також утворюються в організмі N-глюкуроіід відносно стабільний н нереакціонноспособен в нейтральних середовищах. Однак у кислих середовищах N-глюкуроніди швидко гідролізуються до відповідних гідроксіламннов, які потім перетворюються в реактивний арілнітреніуміон, здатний взаємодіяти з нуклеїновими кислотами. Припускають, що завдяки кислої реакції сечі людей і собак цей шлях метаболізму АА призводить до утворення кінцевого канцерогену, відповідального за появу раку сечового міхура у собак і людей при введенні АА.

Стійкість морських свинок і мавп до канцерогенному впливу АА визначається не нездатністю МФС окисляти АА до гндроксіламіков рівень N-гідроксілнрованія для мікросом печінки щурів (виду, чутливого до гепатоканцерогенному впливу АА) і морських свинок і мавп (видів, нечутливих до канцерогенному дії АА) однаковий. Дослідження показали, що стійкість морських свинок до гепатоканцерогенному впливу АА обумовлена ​​здатністю детоксіціровать утворюється гідроксіламіі.

Вивчення подальшого метаболізму N-оксіААФ в мікросомах печінки морської свинки поки зало що цей проканцероген окислюється в МФС до неканцерогенними 7-окси N-оксіААФ. Мабуть, Форма МФС, напрямна метаболізм гндроксіламінамі по детоксикуючу шляху, присутній в печінці тварин, чутливих до гепатоканцерогенному дії ААФ (наприклад ьрис) в невеликих кількостях і ие встигає повністю перетворити цей проканцероген, а не небезпечне для організму з’єднання.

Блокування заступником положень 7 в молекулі ААФ унеможливлює подальше окислення утворюється гідроксиламіну по детоксіціруюшему шляху, н відповідно підсилює гепатоканцерогенность ААФ, що підтверджує правильність наведених даних про причини стійкості морської саіікі до гепатоканцерогенному дії ААФ.

На прикладі ароматичних амінів особливо добре видно, що одне і те ж з’єднання в залежності від виду тварин і орган-мішень може утворювати кінцевий канцероген різної структури. Ферментативні перетворення канцерогену в організмі можуть йти по шляху його активації або дезактивації, і виникнення пухлини залежить від переважання одного з цих процесів. Ці ж сполуки демонструють і роль хімічної структури речовини в реалізації канцерогенної актіввості. Утворення канцерогенних метаболітів АА відбувається лише при певному положенні аміногрупи в ароматичному кільці наприклад, 2-іафтіламіі – найсильніший канцероген для людини, тоді як 1-нафтіламні канцерогенною активністю взагалі ие володіє.

Comments are closed.