Апоптоз: збільшення проникності зовнішньої мембрани мітохондрій.

У багатьох сценаріях апоптозу мітохондріальний внутрішній трансмембранний потенціал колапсує [Petit ea 1996], вказуючи на відкриття великого провідного каналу, відомого під назвою PT пори [Qian ea 1997] . Структура і склад PT пори залишається тільки частково встановленою, але її складові включають як білки внутрішньої мембрани, такі як аденінових нуклеотидний транслокатор (ANT), і білки зовнішньої мембрани, такі, як залежний від напруги аніонний канал, VDAC, який працює в місцях контактів зовнішньої і внутрішньої мембран, і утворює канал, через який проходять молекули розміром близько 1.5 kD [Petit ea 1996, Bernard ea 1994]. Відкриття цього каналу у внутрішній мембрані дозволяє встановити рівновагу іонів в матриксі і міжмембранну просторі мітохондрії, таким чином поширюючи градієнт H + по внутрішній мембрані і розриваючи респіраторну ланцюг.

Що може бути ще більш істотно, відкриття PT пори призводить до об’ємної разрегуляціі мітохондрії через гіперосмолальності матриксу, що викликає збільшення обсягу матриксу. Через те, що внутрішня мембрана, укладена складками, володіє більшою площею поверхні ніж зовнішня мембрана, це розширення обсягу матриксу може очевидно викликати розриви зовнішньої мембрани, при яких в цитозоль виділяються активують каспаз білки, рапологает всередині міжмембранну простору (Мал. 1). Інгібітори відкриття PT-пір, включаючи циклоспоріни (які пов’язують ціклофілін D, асоційований з ANT, Рис. 2) і (bongkrekic acid, кислоту, яка також блокує ANT), виявляється блокують апоптоз в деяких системах, таким чином підтверджуючи міркування, що PT грає центральну роль в апоптичних процесах [Zamzami ea 1996]. Bcl-2 може запобігти утворенню PT [Zamzami ea 1996] в той час як ANT активатор атрацтілосід і Bax ініціюють як апоптоз, так і освіту PT [Zamzami ea 1996, Xiang ea 1996].

Інші стимули, які прямо не впливають на PT пори, такі як оксиданти і патологічний підйом концентрації цитоплазматичного кальцію, можуть індукувати розрив зовнішньої мембрани мітохондрії і вивільнити білки, що активують каспаз [Susin ea 1996, Susin ea 1997].

Таким чином, у багатьох випадках PT грає роль деріжера апоптозу. Фармакологічні інгібітори PT пір, як повідомляється, запобігають індукцію апоптозу деякими прямими стимулами [Zamzami ea 1996]. Проте деякі дослідження свідчать, що вивільнення цитохрому C і активація каспаз може відбуватися до якогось детектіруемого зменшення мітохондріальний внутрішнього трансмембранного потенціалу, засвідчуючи що відкриття PT пір може відбуватися на наступних щаблях активації каспаз при посередництві апоптосом [Bossy-Wetzel ea 1998, Vander ea 1997 ]. Здатність каспаз індукувати відкриття PT пір [Susin ea 1997, Marzo ea 1998], яка, в свою чергу, може індукувати активацію каспаз (шляхом вивільнення цитохрому C і AIF) створює можливості для організації своєрідною ланцюга посилення (Мал. 1) і ускладнює спроби систематизувати нормальну послідовність кроків у процесі смерті клітини. Вивільнення цитохрому C раніше або у відсутності зменшення мітохондріального внутрішнього трансмембранного потенціалу в деяких клітинах дає підставу припустити, що інші регуляторні явища контролюють проникність внутрішньої і зовнішньої мітохондріальних мембран. Швидке відкриття і закриття PT пір в їх оборотному стані низької провідності може дозволити повторюване, що приводиться в дію диханням, відновлення мітохондріальний внутрішнього трансмембранного потенціалу [Ichas ea 1997], так що розриви зовнішньої мембрани і вивільнення цитохрому C може відбуватися до колапсу мітохондріального внутрішнього трансмембранного потенціалу.

Різноманітні фактори, що викликають розкриття пір [Kroemer, ea 1997]. До них відносяться виснаження клітин відновленим глутатіоном, виснаження клітин NAD (P) H, ATP і ADP, утворення активних форм кисню, роз’єднання окисного фосфорилювання протонофорнимі сполуками, збільшення вмісту Са2 + в цитоплазмі. Освіта пір в мітохондріях можна викликати церамідів, NO, каспаз, амфіпатіческімі пептидами, жирними кислотами [Kroemer, ea 1997]. Пори мають діаметр 2,9 нм, що дозволяє перетинати мембрану речовин з молекулярною масою 1,5 кДа і нижче. Наслідком розкриття пори є набухання мітохондріального матриксу, розрив зовнішньої мембрани мітохондрій і вивільнення розчинних білків межмембранного обсягу [Skulachev, ea 1998]. Серед цих білків – ряд апоптогенних білків: цитохром с [Liu, ea 1996, Yang, ea 1997, Kluck. ea 1997], прокаспаза 2, прокаспаза 3 і прокаспаза 9 [Mancini, ea 1998, Susin, ea 1999], білок AIF. Прокаспаза 3 виявляється як в межмембранном обсязі мітохондрій, так і в цитоплазмі [Mancini, ea 1998].

Comments are closed.