ApoE (ген аполіпопротеїну E).

Gene: [19q132/APOE] apolipoprotein E

Ген апоЕ людини локалізовано в 19-й хромосомі, 19cen-q13.2 Perical-Vance MA, 1990; Perical-Vance MA, 1991), в якій знаходиться також ген В, Е-рецептора [Francke ea 1984]. Характерно, що один і той же ген кодує В, Е-рецептор і детермінує захворюваність сімейною гіперхолестеринемією. У 19-й хромосомі також розташовані гени CI і C-II. Ці три гени (апоЕ, ген АПОС-I і ген АПОС-II) локалізовані в хромосомі між р13 і ql3, причому гени апоЕ і АПОС-1 знаходяться так близько один від одного, що деякі дослідники виділяють загальний апоЕ/С-1-генний локус розміром в 15000 пн [Brand ea 1993, BreslowJ.L. ea 1988, Dang ea 1995].

Відзначено більш складну будову гена апо в порівнянні з генами родинних більш дрібних білків CI і С-II. Безсумнівний інтерес викликає зчепленість генів В, Е-рецептора і апоЕ. Це другий після трансферину факт зчеплених генів рецептора і його фізіологічного ліганда, що піддається ендоцитозу [Francke ea 1984]. Ймовірно, суворо комплементарні один одному поліпептидні послідовності рецептора і ліганда кодуються гомологічними генами, що мають загальний еволюційний попередник і зберігати зчеплення. Цілком можливо, що обидва гени мають і загальну регуляцію.

У 1991 р. були отримані попередні дані про можливе зчепленні гена на 19-й хромосомі з пізніми сімейними формами БА [Pericak-Vance et al, 1991]. Прямий аналіз генів-кандидатів показав, що алель? 4 гена аполіпопротеїну Е (АроЕ) з локусу на 19-й хромосомі зустрічається частіше в групі хворих з пізніми формами БА, ніж у контрольній групі людей відповідного віку без ознак деменції [Strittmatter, 1993]. Подальший аналіз підтвердив асоціацію БА з алелем e4 гена АроЕ, незалежно від наявності або відсутності в анамнезі сімейної історії БА [Roses, 1997]. Для алелі e4 гена АроЕ був показаний доза-залежний ефект: у носіїв генотипу e4e4 ризик захворіти БА складає більше 90%, тоді як у носіїв e3e4 або e2e4 – менш 20-50%, крім того вік початку захворювання знижується при збільшенні числа копій алелі e4 в генотипі [Farrer et al, 1997; Van Duijn et al, 1994; Chartier-Harlin et al, 1994]. Біологічний механізм впливу АроЕ генотипу на розвиток БА поки неясний.

На прояви сімейної гіперхолестеринемії впливають багато гени, наприклад ген апопротеина В, ген апопротеина (а), ген ліпопротеідліпази і ген апопротеина Е, а також зовнішні фактори, такі, як режим харчування або куріння. Ризик захворювання залежить від безлічі спадкових і зовнішніх факторів.

У даному гені була виявлена ​​missense мутація в 112 кодоні (TGT-CGT) cys-arg (Corder EH, 1991).

Гомозиготи по апо Е4, однією з ізоформ апо Е, мають підвищений ризик розвитку хвороби Альцгеймера в 5-15 разів (Corder EH, 1993).

Певні аллели ApoE викликають схильність до тих чи інших захворювань. Виявлення таких алелей використовується в діагностиці – наприклад, генотипування по аллелям гена апопротеина E (APOE) при хворобі Альцгеймера.

Апопротеїн Е складається з 229 амінокислот і бере участь в обміні холестерину, забезпечуючи зв’язування ліпопротеїдів з рецепторами ЛПНЩ. Припускають, що секретується астроцитами апопротеїн Е захоплюється нейронами (за участю білка, подібного рецептора ЛПНЩ) і впливає на їх функцію.

Три алелі гена APOE, що знаходиться в сегменті 19q13.2, відповідальні за утворення відповідних ізоформ: Е2, ЕЗ і Е4. У людей, страждаючих спорадичною чи сімейної формами хвороби Альцгеймера, частіше знаходять аллель AРОЕ4, тому його вважають суттєвим фактором ризику. Навпаки, алель AРОЕ2 у таких хворих зустрічається рідше, ніж у здорових. Не виключено, що цей аллель володіє “захисним” дією. У зв’язку з кореляцією генотипу AРОЕ4 / 4 з хворобою Альцгеймера пропонують використовувати генотипування по AРОЕ в диференційній діагностиці деменції. Відомо, наприклад, що приблизно дві третини випадків пізньої деменції обумовлені хворобою Альцгеймера, тобто апріорна ймовірність цього діагнозу в літнього хворого близько 0,66. Попередні дослідження показують, що при генотипі AРОЕ4 / 4 ця ймовірність становить 0,94, а при генотипі AРОЕЗ / 4 – 0,81.

Генотипування по AРОЕ може зіграти роль у розшифровці нейробіологічних механізмів хвороби Альцгеймера, а також використовуватися як критерій формування груп хворих для клінічних досліджень. Разом з тим, поки ще немає достатніх підстав рекомендувати цей метод для практичної медицини. По-перше, не проведені епідеміологічні дослідження в окремих вікових групах. Якщо генотип AРОЕ4 / 4 виявлений у 25-річного хворого з деменцією, ймовірність у нього хвороби Альцгеймера все одно вкрай мала. По-друге, хворобою Альцгеймера може страждати людина з будь-яким генотипом AРОЕ, тобто в кожному окремому випадку дані генотипування не можуть ні підтвердити, ні спростувати цей діагноз. Навіть якщо генотип свідчить про високу ймовірність хвороби Альцгеімера, це не виключає наявності іншої форми деменції, що піддається лікуванню.

Оскільки основне завдання диференціальної діагностики – виявлення виліковних форм деменції, а генотипування по AРОЕ не вирішує цієї задачі, то вважають, що немає сенсу його широкого використання. Проте з часом результати генотипування поряд з іншими показниками, наприклад вмістом бета-амілоїдного білка або тау-білка в СМЖ, можуть скласти досить чутливим і специфічним діагностичний комплекс.

Обговорюється також прогностичне використання генотипування по АроЕ в безсимптомних випадках.

Оскільки профілактики хвороби Альцгеімера не існує, багато лікарів вважають таке тестування неетичним. Більш того, генотипування не дозволяє прогнозувати такий важливий ознака, як вік початку хвороби. Особи з генотипом AРОЕ4/Е4 становлять 2% всього населення, причому хвороба зазвичай починається у віці 50 років і старше.

Comments are closed.