ApoE (Аполіпопротеїн E) ген: поліморфізм.

Поліморфізм апо Е був вперше описаний Утерманном та ін [Utermann G. ea, 1980, Utennan ea 1982] на підставі результатів ізоелектричного фокусування деліпідірованних ЛПДНЩ. Потім Занніс і Бреслау [Zannis VI ea, 1981], використовуючи двовимірний електрофорез та обробку нейрамінідазу для видалення залишків сіалова кислоти, припустили, що ізоформи апо Е успадковуються в одному локусі з трьома загальними алелями. Об’єднання різної термінології двох груп дослідників згодом призвело до загальноприйнятої класифікації, згідно з якою найбільш часто зустрічаються алелі називаються епсилон 2, епсилон 3 і епсилон 4 (Zannis VI ea, 1981). Завдяки існуванню трьох різних алелів у відповідному локусі хромосом, апоЕ представлений декількома ізоформами.

При ізоелектричної фокусуванні виділяють шість основних фенотипів: три гомозиготних (Апо Е4 / 4, Апо ЕЗ / 3, Апо Е2 / 2) і три гетерозиготних (Апо Е4 / 3, Апо Е4 / 2, Апо ЕЗ / 2). Відмінності в зарядах пояснюються заміщеннями цистеїн – аргінін в положеннях 112 і 158 [Weisgraher ea 1985]. Так, апоЕЗ в положенні 112 має амінокислоту цистеїн – єдиний цистеїн у всій aмінокіcлoтнoй послідовності. У апоЕ4 в цьому положенні знаходиться аргінін. У найбільш поширеного варіанту ЕЗ в положенні 158 знаходиться аргінін, який у Е2 заміщений цистеїном. Ці заміщення нейтральної амінокислоти на основну є причиною відмінностей у заряді, який у Е2 / 2 дорівнює нулю, у ЄЗ / 3 – плюс одиниці і у Е4 / 4 – плюс двом.

Ізоелектричної точки в цих форм відповідно рівні 5,89; 6,02 і 6,18. Генетичний поліморфізм апоЕ – важлива передумова для виникнення гіперліпопротеїнемії і розвитку атеросклерозу в людських популяціях (статистичний предиктор), причому у жінок більшою мірою, ніж у чоловіків [Heng ea 1995]. см. Апо Е поліморфізм: кореляція з захворюваннями

Три аллели епсилон 2, епсилон 3 і епсилон 4, успадковуються ко-домінантно. Зустрічальність цих алелей розрізняється в популяціях, наприклад, частота найбільш поширеною аллели епсилон 3 коливається від О, 88 серед сінгапурських індусів (Utermann G., 1988) до Про, 77 у кавказького населення (Davignon J. ea, 1988). Відносна частота алелі епсилон 2 мінімальна в Японії (О.02) і максимальна у Франції (О, 13). Аллель епсилон 4 найбільш рідко зустрічається серед китайців (О, ПРО6), але у фінів відносна частота досягає значення О, 23. Вимірювання холестерину показує, що наявність епсилон 2-аллели визначає більш низькі, у порівнянні з особами з “нормальною” епсилон 3-аллель, середні значення холестерину сироватки, в той час, як протилежний ефект спостерігається у мають аллель епсилон 4. Відмінності в частоті епсилон 2 і епсилон 4 алелей призводять до відмінностей у рівнях холестерину в різних країнах, але для окремо взятого фенотипу відповідна концентрація холестерину у фінів вище в порівнянні з японцями, що відображає накладення впливу дієти.

Розраховано, що приблизно 7% фенотипічних варіацій в рівні сироваткового холестерину між індивідуумами, обумовлених значною мірою відмінностями холестерину ЛПНЩ, пов’язані з поліморфізмом апо Е. Механізм цього впливу обумовлений, очевидно, роллю апо Е як ліганда ЛПНЩ-рецептора і, можливо, рецептора ремнантов хиломикрон, а також участю цього апобелков в перетворенні ЛППП в ЛПНЩ. Виведення ремнантних частинок, що містять апо Е? 2 відбувається дуже повільно через неефективне зв’язування апо Е? 2 із відповідними рецепторами, перетворення ЛППП в ЛПНЩ також порушено. Зниження внаслідок цього доставки холестерину в печінку призводить до збільшення синтезу ЛПНЩ-рецепторів і, відповідно, до зменшення концентрації ЛПНЩ в плазмі. Кліренс часток, що несуть апо Е? 4, навпаки, йде швидше, ніж нормальних часток, що уповільнює синтез ЛПНЩ-рецепторів і в подальшому збільшує холестерин ЛПНЩ плазми. В огляді (Davignon J. ea, 1988) показано, що аллель епсилон 4 зв’язана з підвищеним ризиком ІХС, в порівнянні з гомозиготами по епсилон 3, в той час, як особи з аллель епсилон 2 мають мінімальний ризик, якщо у них не розвивається гіперліпопротеїнемія III типу.

Comments are closed.