Антиапоптотическое ефекти PI3K (Активація PKB / AKT).

Gene: [16p133/PDPK1] 3-phosphoinositide dependent protein kinase-1 (PkB kinase)

Антиапоптотическое ефекти PI3K обумовлені активацією серин-треоніновой протеїнкінази PKB / Akt (вперше була ідентифікована як онкоген ретровірусу AKT8, що викликає Т-клітинні лімфоми у мишей AKR), яка блокує апоптоз декількома шляхами [Khwaja, ea 1999] (див. рис. 5). зініційована утворенням комплексу між ліпідними продуктами PI3K і РКВ [Franke TF et al, 1997, Klippel A. et al, 1997, Kauffmann-Zeh A. et al, 1997, Khwaja A. et al, 1997, Kulik G. et al, 1997]. По-перше, вона, як і Raf, має здатність фосфорилювати і інактивувати білок Bad. Крім того, супрессіруя функцію білка DAF-16 – транскрипційного фактора сімейства Forkhead – PKB / Akt може пригнічувати продукцію кілерних молекул, зокрема Fas-ліганда. І, нарешті, виявлено, що PKB / Akt активує функцію транскрипційних факторів сімейства Rel / NF-kB

NF-kB інгібують апоптоз декількома шляхами (рис. 5). Зокрема, він трансактівірует ген A1/Bfl1 – член сімейства білків Bcl2, ингибирующий викид цитохрому С і / або AIF [Wang, ea 1999]. Поряд з цим, NF-kB збільшує експресію інгібіторів апоптозу IAP1 і IAP2, членів сімейства білків IAP (Inhibitors of Apoptosis), блокуючих функцію каспаз 3, каспази 6, каспази 7, каспаз 8, каспази 9 [LaCasse, ea 1998].

Результати багатьох робіт свідчать про те, що ключовою подією в реалізації антіапоптіческого дії PI3K є активація РKВ, що ініціюється утворенням комплексу між ліпідними продуктами PI3K і РКВ [Franke TF et al, 1997, Klippel A. et al, 1997, Kauffmann-Zeh A. et al, 1997, Khwaja A. et al, 1997, Kulik G. et al, 1997].

Активація РKВ проходить дві основні стадії: зв’язування РН-домену (pleckstrin homology) ферменту з основними продуктами ліпідкіназной реакції, що каталізується PI3K – PtdIns (3) P і / або PtdIns (3,4) P2 [Franke TF et al, 1997, Klippel A. et al, 1997, Franke Т. et al, 1995], і фосфорилування в положенні Thr-308 кіназою PDK-1 (phosphoinositide-dependent kinase-1) (рис. 2) [Alessi D. et al, 1997, Alessi D. et al, 1998].

РI3K-Залежна активація РKВ протікає незалежно від дії PI3K на RAS / RAF / ERK-шлях: якщо в першому випадку достатньо зв’язування ліпідних продуктів PI3K з РKВ, то для реалізації дії PI3K на МАР-кінази необхідною умовою є участь протеінкіназного компонента PI3K [Bondeva Т . et al, 1998].

Як далі передається сигнал від РКВ і яка природа сигнальних шляхів, що беруть початок від РКВ і контролюючих виживаність клітин?

В даний час розрізняють кілька незалежних механізмів, які активуються через РKВ і здатних призвести до блоку апоптозу (рис. 2). Слід зазначити, що серед прямих мішеней РКВ не було виявлено основних білків сімейства ВСl, що відносяться до одних з найбільш поширених негативних регуляторів апоптозу [Kennedy S. et al, 1977]. Виняток становить лише Bad, фосфорилювання якого кіназою РКВ запобігає його зв’язування з ВСl-2 [Zha J. et al, 1996, Zundel W. and Giaccia A., 1998]. Встановлено, що медіаторами РКВ є протеази сімейства каспаз, що активуються в процесі апоптозу. РКВ пригнічує активність цих протеаз, що може лежати в основі його антіапоптіческого ефекту [Kennedy S. et al, 1977].

До інших можливих ефекторами РКВ відносять р70 S6-кіназу, яка має виражену антіапоптіческім дією і активність якої зростає при прямому фосфорилировании кіназою РКВ [Alessi D. et al, 1998, Burgering В. and Coffer P., 1995].

І, нарешті, результати останніх досліджень виявили важливу роль в індукції програмованої клітинної загибелі ферменту GSK-3 (glycogen synthetase kinase-3). Один з шляхів регуляції GSK-3 – його пряме фосфорилювання кінази РКВ, що викликає різке зниження активності GSK-3 [Cross D. et al, 1995, Delcommenne M. et al, 1998].

Comments are closed.