Ангіогенезу інгібітори: Зменшення при прогресії пухлини.

На відміну від ангіогенних факторів, інгібітори ангіогенезу, синтезовані в клітинах ссавців, ще мало вивчені. Можна припустити, що кількість відомих антиангіогенним факторів принаймні подвоїться протягом найближчих п’яти років, також як і число прикладів модуляції рівня цих факторів в ході розвитку злоякісних пухлин.

Рівень антиангіогенним білка тромбоспондин (TSP) знижений в культурах клітин пухлини молочної залози в порівнянні з нормальними імморталізованних клітинами (Michaud and Poyet, 1994), в імморталізованних трансформованих клітинах епітелію, ізольованих з трахеї щури, в порівнянні з клітинами первинної культури (Carter et al. , 1994), а також в ras-трансформованих клітинах трахеї, у порівнянні з імморталізованних, але не трансформованими клітинами-попередниками (Zabrenetsky et al., 1994). Не встановлено, проте, вносить Чи в даному випадку втрата TSP значний внесок у ангіогенний потенціал пухлинних клітин. Рівень TSP-1 також суттєво знижений в імморталізованних Rastinejad et al., 1989).

В обох випадках відбувається стрибкоподібне перемикання від антиангіогенним до про-ангіогенних фенотипу. Втрата антиангіогенним факторів мало досліджена в пухлинних клітинах in vivo, однак було показано, що у фенотипічно нормальних ревертанти, отриманих при відновленні в геномі клітин glioblastoma multiforme нормальної хромосоми 10, або дистального фрагмента короткого плеча тієї ж хромосоми, відновлюється вихідний антиангіогенним потенціал, властивий нормальним клітинам глії. Це є результатом відновлення високого рівня експресії і секреції TSP-1 (Hsu et al., 1994; Hsu et al., 1996). Логічно припустити, що втрата 10-ї хромосоми і, відповідно, експресії TSP, на термінальній стадії прогресії призводить до інтенсивну васкуляризації, однією з найбільш характерних особливостей цього типу пухлин.

Далеко не для всіх інгібіторів ангіогенезу секреція зменшується в ході прогресії злоякісної пухлини, однак їх рівень не досягає порогової величини в прилеглих до пухлини тканинах. Так наприклад, тканинний інгібітор металопротеїназ (TIMP) та іншої інгібітор протеаз (PAI-I), інгібітор активатора плазміногену-1, активно секретуються культивованими лініями пухлинних клітин і пухлинами in vivo, і є іноді індикатором високо метастазують, швидко прогресуючих пухлин (Yamamoto et al ., 1994; Damjanovich et al., 1994; Bianchi et al., 1995; Vissher et al., 1994). Тим не менш, незважаючи на зрослу секрецію інгібіторів протеаз, загальний баланс протеолітичної активності в описаній ситуації як і раніше зміщений у бік протеолізу, як видно з результатів аналізу зімограмм in situ (deVries et al., 1994), і, отже, малоймовірно щоб інгібітори протеолізу блокували ангіогенез в описаній вище системі.

Comments are closed.