Адгезія пухлинних клітин до ендотелію і специфічність інвазії.

Процес прикріплення циркулюючих пухлинних клітин до поверхні судинного ендотелію досить схожий із процесом прилипання лейкоцитів до ендотелію у вогнищі запалення і включає в себе дві послідовні стадії: встановлення слабкою непостійною адгезії і міцне стабільне зв’язування клітини з ендотелієм [Honn, KV, and Tang, DG (1992), Bevilacqua, M.P. (1993), Lawrence, M.B., and Springer, T.A. (1991), Von Andrian, U.H. et al. (1991)].

У початковій стадії встановлення контактів важливу роль відіграє так зване “вуглеводне розпізнавання”. Як пухлинні клітини, так і ендотеліоцити несуть на своїй поверхні різноманітні олігосахариди (у складі мембранних глікопротеїнів або гліколіпідів). Склад цих олігосахаридів на поверхні пухлинних клітин може визначати вибірковість їх метастазування в різні органи; при впливах, викликають порушення в вуглеводних ланцюгах, спостерігається втрата здатності пухлинних клітин прикріплятися до ендотелію і давати метастази [Berrada, A. et al. (1990), Hebert, E., and Monsigny, M. (1993)]. Важливо, що різноманітні глікокон’югатів (наприклад, глікосфінголіпіди), експресуються на поверхні ендотелію, мають значної органної специфічністю. Таким чином, взаємне “розпізнавання” вуглеводних ланцюгів на поверхні пухлинних клітин та ендотеліоцитів може забезпечити початкову стадію виборчої адгезії пухлинних клітин до ендотелію судин органа-мішені. Це початкове дуже слабке зчеплення незабаром дещо посилюється в результаті активації ендотелію тромбіном, гістаміном чи різними цитокінами, провідними до експресії молекул адгезії: Р-селектину і Е-селектину. З них особливо швидко (через хвилини після контакту) експресується Р-селектин.

У другій, пізнішій стадії контакт між пухлинною клітиною і ендотелієм стабілізується завдяки експресії активованим ендотелієм молекул адгезії VCAM-1 і ICAM-1, які зв’язуються зі своїми інтегрінових рецепторів на поверхні пухлинних клітин. Контакти, опосередковані інтегринів, стають значно міцніше в порівнянні з “селектіновимі” контактами. У зміцненні контактів, крім інтегрінових рецепторів до VCAM-1 і IСАМ-1, важливу роль відіграє інтегрин альфа IIb бета, експрессіруемих багатьма типами пухлинних клітин.

Однак, були отримані дані, що свідчать про те, що перехід від стадії слабкою і непостійною адгезії лейкоцити з судинним ендотелієм до стадії міцного стабільного контакту може здійснюватися не лише завдяки зміні “селектин-опосередкованого” на “інтегрин-опосередковане” взаємодія. Зміна міцності контакту може забезпечити один і той же інтегрин альфа 4 бета 1 лейкоцита за рахунок зростання його афінності до VCAM-1 ендотелію, хоча молекулярний механізм зміни афінності не цілком ясний [Alon, R. et al. (1995)]. Цілком можливо, що не тільки гіперекспресія, але також і збільшення афінності інтегринів альфа 4 бета 1, експрессіруемих циркулюючими пухлинними клітинами, може бути чинником, що сприяє їх адгезії до судинної стінки з подальшою її інвазією.

Після досягнення стабільного зв’язку пухлинних клітин з ендотелієм слід ретракція ендотеліоцитів.

Це “відкривають дорогу” пухлинним клітинам в субендотелій, який оголюється в результаті ретракції ендотеліоцитів [Tohgo, A. et al. (1990)].

Подібна картина спостерігається і при інвазії пухлинними клітинами стінки черевної порожнини: мезотеліальної вистилка очеревини малоадгезівна для пухлинних клітин, які прикріплюються лише в обмежених природних ділянках оголення субмезотеліального матриксу (так званих “стоматит”). Однак в результаті ретракції мезотеліоцітов (індукованої пухлинними клітинами або запальними змінами очеревини) пухлинні клітини отримують доступ до обнажившейся субмезотеліальной базальній мембрані, до якої вони міцно прикріплюються [Rovensky, Yu.A. et al. (1980)].

Інвазія субендотеліального матриксу забезпечується посиленою експресією пухлинними клітинами інтегрінових і неінтегрінових рецепторів для ламініну (наприклад, інтегринів альфа 6 бета 1) та інших молекул адгезії (наприклад, CD-44) разом із значно зниженою експресією інтегрінових рецепторів альфа 5 бета 1 для фібронектину. Посилена експресія рецепторів для ламініну і знижена для фібронектину в даний час розглядаються як необхідна умова для придбання пухлинними клітинами інвазивного та метастатичного фенотипів [Honn, KV, and Tang, DG (1992)].

Як з’ясувалося, пухлинні клітини проявляють вибірковість при контактах не тільки з Мікроваскулярна ендотелієм, але і з субендотеліальним позаклітинним матриксом [Honn, KV, and Tang, DG (1992)]. Склад останнього варіює в різних органах: наприклад, в легенях матрикс багатий колагеном IV, ламініном і еластином, тоді як в матриксі печінки щодо переважають гепарансульфат-протеоглікани. Пухлинні клітини, що експресують високий рівень відповідних рецепторних молекул адгезії, будуть вибірково прикріплятися до субендотелія відповідного органу (і, отже, формувати в ньому метастази). У свою чергу позаклітинний матрикс здатний індукувати пухлинні клітини до експресії специфічних для даного матриксу рецепторів. Вибірковість метастазування може також бути обумовлена ​​дією органних ростових факторів, що стимулюють проліферацію та рухливість пухлинних клітин, які експресують відповідні рецептори до цих чинників [Radinsky, R. (1995)].

Таким чином, як і Мікроваскулярна ендотелій, субендотеліально позаклітинний матрикс може виконувати функцію “селекціонера” ​​для відбору метастазують пухлинних клітин.

Подальшому просуванню пухлинних клітин вглиб субендотелія і пенетрації судинної стінки сильно сприяє їх протеолітична активність. інтегрин лейкоцитарний (LFA1)

Comments are closed.